W uwagi na wciąż pojawiające się zalecenia, rekomendacje dot. noszenia masek, chcieliśmy przyjrzeć się bliżej różnym opracowaniom, badaniom i tekstom ze świata, które przez okres dwóch minionych lat zostały publikowane i tym samym skrzętnie przez rządzących na świecie omijane. Seria „Maski #000” będzie przekładem na język polski tych wszystkich opracowań.
Randomizowane badanie kontrolowane
Autorzy:
Henning Bundgaard, DMSc, Johan Skov Bundgaard, BSc, Daniel Emil Tadeusz Raaschou-Pedersen, BSc, Christian von Buchwald, DMSc, Tobias Todsen, MD, Jakob Boesgaard Norsk, MD, Mia M. Pries-Heje, MD, Christoffer Rasmus Vissing, MD, Pernille B. Nielsen, MD, Ulrik C. Winsløw, MD, Kamille Fogh, MD, Rasmus Hasselbalch, MD, Jonas H. Kristensen, MD, Anna Ringgaard, PhD, Mikkel Porsborg Andersen, PhD, Nicole Bakkegård Goecke, PhD, Ramona Trebbien, PhD, Kerstin Skovgaard, PhD, Thomas Benfield, DMSc, Henrik Ullum, PhD, Christian Torp-Pedersen, DMSc, and Kasper Iversen, DMSc
Wprowadzenie:
Obserwacje wskazują, że noszenie masek zmniejsza przenoszenie koronawirusa ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2). Nie jest pewne, czy ten zaobserwowany związek wynika z ochrony niezakażonych użytkowników masek (efekt ochronny), z ograniczenia transmisji przez zakażonych użytkowników masek (kontrola źródła), czy z obu tych czynników.
Cel:
Ocena, czy zalecanie stosowania masek chirurgicznych poza domem zmniejsza ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w środowisku, w którym maski były rzadkie i nie należały do zalecanych środków zdrowia publicznego.
Projekt:
Randomizowane badanie kontrolowane (DANMASK-19 [Danish Study to Assess Face Masks for the Protection Against COVID-19 Infection]). (ClinicalTrials.gov: NCT04337541)
Główne źródło finansowania: The Salling Foundations.
Miejsce:
Dania, kwiecień i maj 2020 r.
Uczestnicy:
Dorośli spędzający poza domem więcej niż 3 godziny dziennie bez stosowania masek w pracy.
Interwencja:
Zachęta do stosowania środków dystansu społecznego w przypadku choroby koronawirusowej w 2019 r., plus zalecenie braku maski lub zalecenie noszenia maski podczas przebywania poza domem wśród innych osób wraz z dostawą 50 masek chirurgicznych i instrukcją prawidłowego stosowania.
Pomiary:
Pierwotnym wynikiem było zakażenie SARS-CoV-2 u osoby noszącej maskę w ciągu 1 miesiąca na podstawie badania przeciwciał, reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub diagnozy szpitalnej. Drugorzędnym wynikiem był wynik pozytywny PCR dla innych wirusów oddechowych.
Wyniki:
Łącznie 3030 uczestników zostało losowo przydzielonych do zalecenia noszenia masek, a 2994 do kontroli; 4862 ukończyło badanie. Zakażenie SARS-CoV-2 wystąpiło u 42 uczestników, którym zalecono noszenie masek (1,8%) i u 53 uczestników z grupy kontrolnej (2,1%). Różnica między grupami wynosiła -0,3 punktu procentowego (95% CI, -1,2 do 0,4 punktu procentowego; P = 0,38) (iloraz szans, 0,82 [CI, 0,54 do 1,23]; P = 0,33). Wielokrotna imputacja uwzględniająca straty w obserwacji dała podobne wyniki. Chociaż zaobserwowana różnica nie była statystycznie istotna, 95% CI są zgodne z 46% redukcją do 23% wzrostu infekcji.
Ograniczenia:
Niejednoznaczne wyniki, brakujące dane, zmienne stosowanie się do zaleceń, wyniki testów domowych zgłaszane przez pacjentów, brak ślepej próby i brak oceny, czy maski mogą zmniejszyć przenoszenie chorób z osób noszących maski na inne osoby.
Wnioski:
Zalecenie noszenia masek chirurgicznych jako uzupełnienie innych środków zdrowia publicznego nie zmniejszyło wskaźnika zakażeń SARS-CoV-2 wśród osób noszących maski o więcej niż 50% w społeczności o umiarkowanym wskaźniku zakażeń, pewnym stopniu dystansu społecznego i rzadkim powszechnym stosowaniu masek. Dane te były zgodne z mniejszym stopniem samoochrony.
Koronawirus 2 (SARS-CoV-2), przyczyna choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19), zaraził ponad 54 miliony osób (1, 2). Niezbędne są działania mające na celu utrudnienie przenoszenia wirusa w placówkach służby zdrowia i w środowiskach lokalnych (3). Wirus przenosi się z człowieka na człowieka, głównie przez usta, nos lub oczy, za pośrednictwem kropli oddechowych, aerozoli lub fomitów (4, 5). Na powierzchniach może przetrwać do 72 godzin (6), a dotykanie skażonej powierzchni, a następnie twarzy jest kolejną możliwą drogą przenoszenia (7). Maski na twarz są prawdopodobnym sposobem ograniczenia przenoszenia wirusów oddechowych poprzez zminimalizowanie ryzyka dotarcia kropli oddechowych do błony śluzowej nosa lub jamy ustnej użytkownika. Zakłada się, że maski na twarz ograniczają również dotykanie twarzy (8, 9), ale wśród personelu medycznego odnotowano częste dotykanie twarzy i masek (10). Obserwacje potwierdzają skuteczność masek twarzowych w placówkach służby zdrowia (11, 12) oraz jako kontroli źródła zakażenia u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 lub innymi koronawirusami (13).
Coraz więcej miejscowości zaleca stosowanie masek w środowiskach lokalnych na podstawie tych dowodów obserwacyjnych, ale zalecenia są różne i istnieją kontrowersje (14). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (15) zdecydowanie zalecają, aby osoby z objawami lub znane z zakażenia nosiły maski, aby zapobiec przenoszeniu SARS-CoV-2 na inne osoby (kontrola źródła) (16). WHO przyznaje jednak, że brakuje dowodów na to, że noszenie maski chroni osoby zdrowe przed SARS-CoV-2 (zapobieganie) (17). Systematyczny przegląd badań obserwacyjnych wykazał, że stosowanie masek zmniejsza ryzyko zachorowania na SARS, zespół oddechowy Bliskiego Wschodu i COVID-19 o 66% ogółem, o 70% u pracowników służby zdrowia i o 44% w społeczności (12). Jednakże maski chirurgiczne i płócienne zostały zgrupowane w badaniach profilaktycznych, a żadne z 3 włączonych badań nie dotyczyło bezpośrednio COVID-19. W innym przeglądzie systematycznym (18) i zaleceniach American College of Physicians (19) stwierdzono, że dowody na skuteczność masek w zapobieganiu infekcjom układu oddechowego są silniejsze w placówkach służby zdrowia niż w środowisku lokalnym.
Obserwacje wskazują, że noszenie masek zmniejsza przenoszenie SARS-CoV-2, ale nie wiadomo, czy ten obserwowany związek wynika z tego, że maski chronią niezakażonych użytkowników (efekt ochronny), czy z tego, że przenoszenie jest ograniczone przez zakażonych użytkowników masek (kontrola źródła). Tutaj przedstawiamy randomizowane badanie kontrolowane (20), w którym oceniano, czy zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem wśród innych osób zmniejszyło ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 u osób noszących maski w środowisku, w którym obowiązywały środki zdrowia publicznego, ale noszenie masek w środowisku było rzadkie i nie zalecane.
Metody
Projekt badania i nadzór
DANMASK-19 (Danish Study to Assess Face Masks for the Protection Against COVID-19 Infection) było zainicjowanym przez badaczy, ogólnokrajowym, niezaślepionym, randomizowanym badaniem kontrolowanym (ClinicalTrials.gov: NCT04337541). Protokół badania został zarejestrowany w Duńskiej Agencji Ochrony Danych (P-2020-311) (część 10 suplementu) i opublikowany (21). Badacze przedstawili protokół niezależnej regionalnej naukowej komisji etycznej Stołecznego Regionu Danii, która nie wymagała zgody etycznej (H-20023709) zgodnie z duńskim prawem (część 11 i 12 suplementu). Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.
Uczestnicy i okres badania
W okresie badania (od 3 kwietnia do 2 czerwca 2020 r.) władze duńskie nie zalecały stosowania masek w społeczności, a stosowanie masek poza szpitalami było rzadkie (<5%) (22). Zalecane środki zdrowia publicznego obejmowały kwarantannę osób zakażonych SARS-CoV-2, zachowanie dystansu społecznego (w tym w sklepach i środkach transportu publicznego, które pozostawały otwarte), ograniczenie liczby widzianych osób, częstą higienę rąk i sprzątanie oraz ograniczenie odwiedzin w szpitalach i domach opieki (23, 24). Kawiarnie i restauracje były zamknięte podczas badania do 18 maja 2020 r.
Osoby zakwalifikowane do badania to mieszkające w społeczności osoby dorosłe w wieku 18 lat lub starsze, bez aktualnych lub wcześniejszych objawów lub diagnozy COVID-19, które zgłosiły przebywanie poza domem wśród innych osób przez co najmniej 3 godziny dziennie i które nie nosiły masek podczas codziennej pracy. Rekrutacja obejmowała ogłoszenia w mediach oraz kontakt z firmami prywatnymi i organizacjami publicznymi. Zainteresowani obywatele mieli dostęp przez Internet do szczegółowych informacji o badaniu i do personelu badawczego w razie pytań (część 3 suplementu). Na początku uczestnicy wypełnili ankietę demograficzną i wyrazili zgodę na dostęp badaczy do danych z rejestru krajowego (część 4 i 5 suplementu). Rekrutacja trwała od 3 do 24 kwietnia 2020 roku. Połowa uczestników została losowo przydzielona do grupy 12 kwietnia, a połowa 24 kwietnia.
Interwencja
Uczestnicy zostali zapisani, a dane zarejestrowane przy użyciu oprogramowania Research Electronic Data Capture (REDCap) (25). Kwalifikujących się uczestników przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy maski lub grupy kontrolnej za pomocą algorytmu komputerowego i stratyfikowano według 5 regionów Danii (Supplement Table 1). Uczestnicy zostali powiadomieni o przydziale za pośrednictwem poczty elektronicznej, a pakiety badawcze zostały wysłane kurierem (część 7 suplementu). Uczestnicy w grupie masek zostali poinstruowani, aby nosić maskę podczas przebywania poza domem przez następny miesiąc. Otrzymali 50 trójwarstwowych, jednorazowych, chirurgicznych masek twarzowych z pętlami na uszy (TYP II EN 14683 [Abena]; stopień filtracji 98%; wyprodukowane w Chinach). Uczestnicy w obu grupach otrzymali materiały i instrukcje dotyczące badania przeciwciał przy odbiorze i po 1 miesiącu. Otrzymali również materiały i instrukcje dotyczące pobrania próbki wymazu z jamy ustno-gardłowej/nosowej do badania metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w 1 miesiącu oraz w przypadku wystąpienia objawów zgodnych z COVID-19 w trakcie obserwacji. W przypadku wystąpienia objawów, uczestnicy byli zachęcani do szukania pomocy medycznej. Rejestrowali objawy i wyniki testu na obecność przeciwciał w internetowym systemie REDCap. Uczestnicy zwracali materiał do badań opłaconą z góry przesyłką kurierską.
Testy na obecność przeciwciał, pobieranie wymazu z jamy ustno-gardłowej/nosowej i prawidłowe stosowanie masek były opisane w pisemnych instrukcjach i filmach instruktażowych (część 8 suplementu), a linia pomocy była dostępna dla uczestników. Zgodnie z ówczesnymi zaleceniami WHO dla placówek służby zdrowia, uczestnicy zostali pouczeni o konieczności zmiany maski, jeżeli przebywali poza domem dłużej niż 8 godzin. Na początku i w cotygodniowych e-mailach uzupełniających uczestnicy w obu grupach byli zachęcani do przestrzegania aktualnych zaleceń COVID-19 wydanych przez władze duńskie.
Badanie przeciwciał i wirusów metodą PCR
Uczestnicy badali przeciwciała SARS-CoV-2 IgM i IgG w krwi pełnej za pomocą testu point-of-care (Lateral Flow test [Zhuhai Livzon Diagnostics]) zgodnie z zaleceniami producenta i zgodnie z wcześniejszym opisem (26). Po nakłuciu opuszki palca lancetem, uczestnicy pobierali krew do rurki kapilarnej i umieszczali 1 kroplę krwi, a następnie 2 krople soli fizjologicznej w komorze testowej w każdej z 2 płytek testowych (IgM i IgG). Uczestnicy podawali wyniki IgM i IgG oddzielnie jako „obecna 1 linia” (negatywne), „obecne 2 linie” (pozytywne) lub „nie jestem pewien lub nie mogłem wykonać testu” (traktowane jako wynik negatywny). Uczestnicy zostali zaklasyfikowani jako seropozytywni, jeśli mieli IgM, IgG lub obie. Producent podał, że czułość wynosiła 90,2%, a swoistość 99,2%. W poprzednio opisanej walidacji wewnętrznej z wykorzystaniem 651 próbek od dawców krwi przed listopadem 2019 r. i 155 pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 potwierdzonym metodą PCR oszacowano czułość na 82,5% (95% CI, 75,3% do 88,4%) i swoistość na 99,5% (CI, 98,7% do 99,9%) (26). My (27) i inni (28) stwierdziliśmy, że pobieranie próbek z jamy ustno-gardłowej/nosowej w celu wykrycia SARS-CoV-2 przez uczestników, w przeciwieństwie do pracowników służby zdrowia, jest przydatne klinicznie. Opisy ekstrakcji RNA, stosowanych starterów i sond, odwrotnej transkrypcji, wstępnej amplifikacji i mikroprzepływowego PCR ilościowego są szczegółowo opisane w części 6 suplementu.
Zbieranie danych
Uczestnicy otrzymali 4 ankiety uzupełniające (część 4 i 5 suplementu) pocztą elektroniczną, aby zebrać informacje o wynikach testów na obecność przeciwciał, przestrzeganiu zaleceń dotyczących m.in. czasu spędzanego poza domem, rozwoju objawów, diagnozie COVID-19 na podstawie testów PCR przeprowadzonych w szpitalach publicznych oraz znanych ekspozycjach na COVID-19.
Wyniki
Pierwszorzędnym wynikiem było zakażenie SARS-CoV-2, zdefiniowane jako pozytywny wynik testu wymazu z jamy ustno-gardłowej/nosowej na obecność SARS-CoV-2, uzyskanie pozytywnego wyniku testu na obecność przeciwciał SARS-CoV-2 (IgM lub IgG) w okresie badania lub diagnoza szpitalna zakażenia SARS-CoV-2 lub COVID-19. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały dowody PCR na zakażenie innymi wirusami oddechowymi (Supplement Table 2).
Obliczenia wielkości próby
Wielkość próby została określona w celu zapewnienia odpowiedniej mocy dla oceny połączonego złożonego wyniku głównego w analizie intention-to-treat. Władze oszacowały częstość występowania infekcji SARS-CoV-2 na co najmniej 2% w okresie badania. Zakładając, że noszenie maski twarzowej zmniejsza ryzyko zakażenia o połowę, oszacowaliśmy, że próba 4636 uczestników zapewni badaniu 80% mocy przy poziomie istotności 5% (poziom α z dwóch stron). Przewidując 20% stratę w obserwacji w tym badaniu środowiskowym, chcieliśmy przypisać co najmniej 6000 uczestników.
Analiza statystyczna
Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała na początku zostali wykluczeni z analiz. Obliczyliśmy CI proporcji przy założeniu rozkładu dwumianowego (Clopper-Pearson).
Podstawowy złożony wynik (intention-to-treat) został porównany pomiędzy grupami za pomocą testu χ2. Współczynniki szans i granice ufności zostały obliczone przy użyciu regresji logistycznej. Przeprowadziliśmy analizę według protokołu, która obejmowała tylko uczestników zgłaszających pełne lub przeważające stosowanie masek twarzowych zgodnie z instrukcją. W konserwatywnej analizie wrażliwości przyjęliśmy, że uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał na koniec badania, którzy nie dostarczyli wyników testu na obecność przeciwciał na początku badania, mieli pozytywny wynik na początku. W celu dalszego zbadania niepewności związanej z utratą follow-up, wykonaliśmy (post hoc) 200 imputacji przy użyciu pakietu R smcfcs, wersja 1.4.1 (29), aby imputować brakujące wartości wyników. W tych obliczeniach uwzględniliśmy płeć, wiek, rodzaj pracy, czas spędzony poza domem i wynik.
Wstępnie określone podgrupy zostały porównane za pomocą analizy regresji logistycznej. W analizie post hoc zbadaliśmy, czy istnieje podgrupa określona przez konstelację cech uczestników, dla której zalecenie noszenia masek wydaje się być skuteczne. W tej analizie uwzględniliśmy płeć, wiek, rodzaj pracy, czas spędzony poza domem i wynik.
Dwustronne wartości P mniejsze niż 0,05 były uważane za statystycznie istotne. Analizy przeprowadzono przy użyciu programu R, wersja 3.6.1 (R Foundation).
Rola źródła finansowania
Badanie zostało wsparte nieograniczonym grantem z fundacji Salling Foundations, a Fundacja BESTSELLER przekazała testy Livzon. Fundatorzy nie mieli wpływu na projekt, przebieg i wyniki badania.
Wyniki
Uczestnicy
W sumie 17 258 obywateli Danii odpowiedziało na rekrutację, a 6024 wypełniło ankietę wstępną i spełniło kryteria kwalifikacji. Pierwsi uczestnicy (grupa 1; n = 2995) zostali losowo przydzieleni 12 kwietnia 2020 roku i byli obserwowani od 14 do 16 kwietnia do 15 maja 2020 roku. Pozostali uczestnicy (grupa 2; n = 3029) zostali losowo przydzieleni 24 kwietnia 2020 roku i byli obserwowani od 2 do 4 maja do 2 czerwca 2020 roku. W sumie 3030 uczestników zostało losowo przydzielonych do zalecenia noszenia masek twarzowych, a 2994 zostało przydzielonych do nienoszenia masek twarzowych (rysunek); 4862 uczestników (80,7%) ukończyło badanie. Tabela 1 przedstawia charakterystykę wyjściową, która była dobrze zrównoważona pomiędzy grupami. Uczestnicy podali, że spędzali poza domem medianę 4,5 godziny dziennie.
W analizie per protocol, z której wykluczono uczestników z grupy masek, którzy zgłosili brak przestrzegania zasad (7%), zakażenie SARS-CoV-2 wystąpiło u 40 uczestników (1,8%) w grupie masek i u 53 (2,1%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,4 punktu procentowego [CI, -1,2 do 0,5 punktu procentowego]; P = 0,40) (OR, 0,84 [CI, 0,55 do 1,26]; P = 0,40). Dodatkowa rycina 2 przedstawia wyniki analizy wstępnie określonych podgrup dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Nie stwierdzono żadnych istotnych statystycznie interakcji.
W zaplanowanej wcześniej analizie wrażliwości, osoby, które miały pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał w 1 miesiącu, ale nie dostarczyły wyników przeciwciał na początku, zostały uznane za mające pozytywne wyniki na początku (n = 18) – czyli zostały wyłączone z analizy. W tej analizie wynik główny wystąpił u 33 uczestników (1,4%) w grupie z maską twarzową i 44 (1,8%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,4 punktu procentowego [CI, -1,1 do 0,4 punktu procentowego]; P = 0,22) (OR, 0,77 [CI, 0,49 do 1,22]; P = 0,26).
Przeprowadzono trzy analizy post hoc (nieplanowane wcześniej). W pierwszej, która obejmowała tylko uczestników zgłaszających stosowanie masek twarzowych „dokładnie według instrukcji”, zakażenie (wynik pierwotny) wystąpiło u 22 uczestników (2,0%) w grupie masek twarzowych i u 53 (2,1%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,2 punktu procentowego [CI, -1,3 do 0,9 punktu procentowego]; P = 0,82) (OR, 0,93 [CI, 0,56 do 1,54]; P = 0,78). W drugiej analizie post hoc wykluczono uczestników, którzy nie dostarczyli wyników badań przeciwciał na początku; zakażenie wystąpiło u 33 uczestników (1,7%) w grupie z maską twarzową i 44 (2,1%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,4 punktu procentowego [CI, -1,4 do 0,4 punktu procentowego]; P = 0,33) (OR, 0,80 [CI, 0,51 do 1,27]; P = 0,35). W trzeciej analizie post hoc, która badała konstelacje cech pacjentów, nie znaleźliśmy podgrupy, w której maski na twarz byłyby skuteczne na konwencjonalnym poziomie istotności statystycznej (dane nie pokazane).
W sumie 52 uczestników w grupie masek i 39 uczestników kontrolnych zgłosiło COVID-19 w swoim gospodarstwie domowym. Spośród nich, 2 uczestników w grupie masek twarzowych i 1 w grupie kontrolnej rozwinęło infekcję SARS-CoV-2, co sugeruje, że źródło większości obserwowanych infekcji znajdowało się poza domem. Zgłoszone objawy nie różniły się między grupami w okresie badania (Dodatkowa Tabela 3).
Wyniki wtórne
W grupie masek 9 uczestników (0,5%) było pozytywnych na 1 lub więcej z 11 wirusów oddechowych innych niż SARS-CoV-2, w porównaniu z 11 uczestnikami (0,6%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,1 punktu procentowego [CI, -0,6 do 0,4 punktu procentowego]; P = 0,87) (OR, 0,84 [CI, 0,35 do 2,04]; P = 0,71). Pozytywny wynik na obecność jakiegokolwiek wirusa, w tym SARS-CoV-2, wystąpił u 9 uczestników maski (0,5%) w porównaniu z 16 uczestnikami kontroli (0,8%) (różnica między grupami, -0,3 punktu procentowego [CI, -0,9 do 0,2 punktu procentowego]; P = 0,26) (OR, 0,58 [CI, 0,25 do 1,31]; P = 0,19).
Dyskusja
W tym opartym na społeczności lokalnej randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym w środowisku, w którym noszenie masek było rzadkością i nie należało do innych zalecanych środków zdrowia publicznego związanych z COVID-19, zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem wśród innych nie zmniejszyło, na konwencjonalnym poziomie istotności statystycznej, przypadkowego zakażenia SARS-CoV-2 w porównaniu z brakiem zalecenia noszenia maski. Zaprojektowaliśmy badanie tak, aby wykryć zmniejszenie liczby zakażeń z 2% do 1%. Chociaż nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania SARS-CoV-2, 95% CI jest zgodne z możliwą redukcją o 46% do 23% wzrostu infekcji wśród osób noszących maski. Wyniki te stanowią dowód na to, jakiego stopnia ochrony mogą spodziewać się osoby noszące maski w otoczeniu, w którym inne osoby nie noszą masek i w którym obowiązują inne środki zdrowia publicznego, w tym dystans społeczny. Wyniki nie powinny być jednak wykorzystane do stwierdzenia, że zalecenie noszenia masek przez wszystkich w społeczności nie byłoby skuteczne w zmniejszeniu liczby zakażeń SARS-CoV-2, ponieważ w badaniu nie testowano roli masek w kontroli źródła zakażenia SARS-CoV-2. W okresie objętym badaniem władze nie zalecały stosowania masek na twarz poza szpitalem, a w środowiskach lokalnych maski były stosowane rzadko (22). Oznacza to, że uczestnicy badania byli w przeważającej mierze narażeni na kontakt z osobami nie noszącymi masek.
Zaobserwowana częstość zakażeń była podobna do tej, którą odnotowano w innych dużych duńskich badaniach w okresie objętym badaniem (26, 30). Należy zauważyć, że zaobserwowana częstość występowania infekcji SARS-CoV-2 była wyższa niż szacowaliśmy, planując wielkość próby, która zapewniłaby ponad 80% mocy do wykrycia 50% spadku infekcji. Interwencja trwała tylko 1 miesiąc i została przeprowadzona w okresie, w którym władze duńskie zalecały kwarantannę zdiagnozowanych pacjentów, fizyczne oddalenie się od nich i higienę rąk jako ogólne środki ochrony przed przeniesieniem SARS-CoV-2 (23). Kawiarnie i restauracje były zamknięte do 18 maja, ale obserwacja drugiej randomizowanej grupy trwała do 2 czerwca.
Pierwsza randomizowana grupa była obserwowana podczas zamknięcia duńskiego społeczeństwa. Ponowne otwarcie nastąpiło (18 maja 2020) podczas obserwacji drugiej grupy uczestników, ale nie zostało to odzwierciedlone w wynikach, ponieważ wskaźniki zakażeń były podobne między grupami (Supplement Figure 2). Na względną częstość zakażeń między osobami noszącymi maski a tymi, które ich nie nosiły, najprawdopodobniej wpłynęłyby zmiany w stosowanych środkach ochronnych lub w zjadliwości SARS-CoV-2, natomiast na różnicę w częstości między tymi dwiema grupami prawdopodobnie nie miałaby wpływu wyłącznie większa lub mniejsza liczba zakażonych obywateli.
Chociaż nie zaobserwowaliśmy statystycznie istotnych różnic w obecności innych wirusów oddechowych, badanie nie miało wystarczającej mocy, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat ochronnego działania masek w przypadku innych infekcji wirusowych. Podobnie, badanie miało ograniczoną moc dla każdej z analiz podgrup.
Wynik główny został zdefiniowany głównie przez przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2. Wybrano tę definicję, ponieważ wiremia zakażonych pacjentów może być wykrywalna tylko przejściowo (31, 32) i ponieważ około połowa osób zakażonych SARS-CoV-2 jest bezobjawowa (26, 33). Zakłada się, że maski zmniejszają wielkość inokulum (34) i mogą zwiększać prawdopodobieństwo, że zakażeni użytkownicy masek są bezobjawowi, ale ta hipoteza została podważona (35). Z tych powodów nie polegaliśmy wyłącznie na identyfikacji SARS-CoV-2 w próbkach wymazów z jamy ustno-gardłowej/nosowej. Jak wspomniano w rozdziale Metody, w wewnętrznym badaniu walidacyjnym oszacowano, że test w punkcie opieki ma 82,5% czułości i 99,5% swoistości (26).
Zaobserwowana liczba przypadków zakażenia SARS-CoV-2 była podobna do tej, którą oszacowano podczas projektowania badania. Wskaźniki te opierały się na dokładnych badaniach przesiewowych wszystkich uczestników z wykorzystaniem pomiarów przeciwciał w połączeniu z PCR, podczas gdy obserwowane oficjalne wskaźniki zakażeń opierały się wyłącznie na szacunkach opartych na testach PCR w tym okresie. Ponadto władze przebadały tylko niewielki podzbiór obywateli, którzy mieli przede wszystkim objawy, z całej populacji, co dało niskie wskaźniki zachorowalności. Z tego powodu wskaźniki zakażeń, które tutaj podajemy, nie są porównywalne z oficjalnymi wskaźnikami zakażeń SARS-CoV-2 w populacji duńskiej. Wymóg kwalifikowania się do badania, polegający na co najmniej 3-godzinnym kontakcie z innymi osobami poza domem, przyczyniłby się do tej różnicy. W okresie od 6 kwietnia do 9 maja 2020 r. stwierdziliśmy podobną seroprewalencję SARS-CoV-2 wynoszącą 1,9% (CI, 0,8% do 2,3%) u duńskich dawców krwi przy użyciu testu Livzon point-of-care i ocenioną przez techników laboratoryjnych (36). Badanie na koniec obserwacji mogło jednak nie wychwycić infekcji nabytych w ostatniej części okresu badania, ale dotyczyło to zarówno grupy masek, jak i grupy kontrolnej i nie powinno mieć wpływu na ogólne wyniki.
Maski, które otrzymali uczestnicy, były wysokiej jakości maskami chirurgicznymi o współczynniku filtracji 98% (37). W opublikowanej metaanalizie nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zapobieganiu grypie u pracowników służby zdrowia pomiędzy półmaskami (N95 [standard amerykański] lub FFP2 [standard europejski]) a maskami chirurgicznymi (38). Przestrzeganie zasad stosowania masek może być wyższe niż zaobserwowano w tym badaniu w miejscach, gdzie stosowanie masek jest powszechne. Niektórzy uczestnicy grupy stosującej maski (14%) zgłosili niepożądane reakcje ze strony innych obywateli (tabela dodatkowa 4). Chociaż przestrzeganie może wpływać na efekt ochronny masek, analizy wrażliwości dały podobne wyniki niezależnie od zgłoszonego przestrzegania.
Sposób przenoszenia SARS-CoV-2 – poprzez kropelki, aerozole lub (w mniejszym stopniu) fomity – nie jest do końca ustalony. Kropelki są większe i szybko opadają na ziemię, natomiast aerozole są mniejsze (≤5 μm) i mogą wyparować i pozostawać w powietrzu przez wiele godzin (39). Przenoszenie SARS-CoV-2 może odbywać się wieloma drogami. Twierdzi się, że w przypadku podstawowej drogi rozprzestrzeniania się SARS-CoV-2, czyli poprzez kropelki, maski na twarz byłyby uznane za skuteczne, natomiast maski nie byłyby skuteczne w przypadku rozprzestrzeniania się poprzez aerozole, które mogą przenikać lub omijać maskę na twarz (37, 39). Tak więc rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 za pośrednictwem aerozoli przynajmniej częściowo wyjaśniałoby obecne wyniki. Brak ochrony oczu mógł również mieć znaczenie, a stosowanie osłon twarzy obejmujących również oczy (zamiast samych masek twarzowych) jest zalecane w celu powstrzymania drogi spojówkowej (40, 41). Nie zaobserwowaliśmy statystycznie istotnej interakcji pomiędzy osobami noszącymi i nie noszącymi okularów korekcyjnych (Supplement Figure 2). Ostatnie doniesienia wskazują, że przenoszenie SARS-CoV-2 przez fomity jest rzadkie (42), ale maski mogą zmieniać zachowanie i potencjalnie wpływać na przenoszenie przez fomity.
Obecne wyniki są zgodne z wynikami przeglądu randomizowanych badań kontrolowanych nad skutecznością masek twarzowych w profilaktyce (jako środków ochrony osobistej) przed wirusem grypy (18). Niedawna metaanaliza, która sugerowała ochronny efekt masek twarzowych w środowisku pozaszpitalnym, opierała się na 3 badaniach obserwacyjnych, które obejmowały łącznie 725 uczestników i koncentrowały się na transmisji SARS-CoV-1, a nie SARS-CoV-2 (12). Z 725 uczestników, 138 (19%) zostało zakażonych, więc wskaźnik przenoszenia wydaje się być wyższy niż w przypadku SARS-CoV-2. Ponadto, badania te koncentrowały się na zapobieganiu zakażeniom u zdrowych użytkowników masek od pacjentów ze znaną, zdiagnozowaną infekcją, a nie na zapobieganiu przeniesieniu zakażenia od osób z ich otoczenia w ogóle. Ponadto zidentyfikowani komparatorzy (uczestnicy badań kontrolnych) nie noszący masek mogli również nie zauważyć innych środków ochronnych. Ostatnie badania obserwacyjne, które wskazują na ochronny związek między obowiązkowym stosowaniem masek w społeczności a przenoszeniem SARS-CoV-2, są ograniczone przez projekt badania i jednoczesne wprowadzenie innych interwencji w zakresie zdrowia publicznego (14, 43).
Istnieje kilka wyzwań związanych z używaniem jednorazowych masek twarzowych w społeczności. Należą do nich aspekty praktyczne, takie jak możliwość nieprawidłowego noszenia, ograniczone przyleganie, zmniejszona trwałość maski w zależności od rodzaju maski i zawodu oraz pogody. Takie okoliczności mogą wymagać stosowania wielu masek w ciągu dnia. W naszym badaniu uczestnicy używali średnio 1,7 maski na dzień powszedni i 1,3 na dzień weekendowy (tabela dodatkowa 4). Noszenie maski na twarzy może być fizycznie nieprzyjemne, opisano również bariery psychologiczne i inne efekty uboczne (44). „Policyjna kontrola masek na twarz” między obywatelami może wzmocnić stosowanie masek, ale może być trudna. Ponadto użytkownik maski twarzowej może zmienić swoje zachowanie na mniej ostrożne z powodu fałszywego poczucia bezpieczeństwa, na co zwraca uwagę WHO (17); dlatego też nasza grupa stosująca maski twarzowe wydawała się mniej zaniepokojona (Dodatkowa tabela 4), co może tłumaczyć ich większą chęć do noszenia masek twarzowych w przyszłości (Dodatkowa tabela 5). Te wyzwania, w tym koszty i dostępność, mogą zmniejszyć skuteczność masek twarzowych w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2.
Potencjalne korzyści wynikające z ogólnospołecznego zalecenia noszenia masek obejmują połączone zapobieganie i kontrolę źródła zakażenia u osób objawowych i bezobjawowych, zwiększenie uwagi i zmniejszenie potencjalnej stygmatyzacji osób noszących maski, aby zapobiec zakażeniu innych (17). Chociaż maski mogły również służyć jako kontrola źródła zakażenia u uczestników zakażonych SARS-CoV-2, badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia skuteczności kontroli źródła zakażenia.
Najważniejszym ograniczeniem jest to, że wyniki są niejednoznaczne, z CI zgodnym od 46% spadku do 23% wzrostu infekcji. Inne ograniczenia są następujące. Uczestnicy mogli być bardziej ostrożni i skoncentrowani na higienie niż populacja ogólna, jednak obserwowany odsetek zakażeń był podobny do wyników innych badań w Danii (26, 30). Strata w badaniach wyniosła 19%, ale wyniki wielokrotnej imputacji brakujących danych były podobne do głównych wyników. Ponadto, opieraliśmy się na wynikach testów na obecność przeciwciał w warunkach domowych i nie było możliwe zaślepienie interwencji. Wreszcie, randomizowana próba kontrolowana dostarcza wysokiej jakości dowodów na efekty leczenia, ale może być podatna na ograniczoną zewnętrzną ważność.
Nasze wyniki sugerują, że zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem wśród innych osób nie zmniejszyło, na konwencjonalnym poziomie istotności statystycznej, częstości występowania zakażenia SARS-CoV-2 u osób noszących maski w środowisku, w którym obowiązywało zdystansowanie społeczne i inne środki zdrowia publicznego, zalecenia dotyczące masek nie były wśród tych środków, a używanie masek przez społeczność było rzadkie. Jednak wyniki nie są jednoznaczne i nie można definitywnie wykluczyć zmniejszenia o 46% do zwiększenia o 23% liczby zakażeń u osób noszących maski w takim otoczeniu. Należy podkreślić, że badanie to nie dotyczyło wpływu masek na kontrolę źródła zakażenia lub na ochronę w środowisku, w którym nie stosuje się dystansu społecznego i innych środków zdrowia publicznego.
Zmniejszenie uwalniania wirusa od osób zakażonych do środowiska może być mechanizmem łagodzącym przenoszenie choroby w społecznościach, w których używanie masek jest powszechne lub obowiązkowe, jak zauważono w badaniach obserwacyjnych. Dlatego też wyniki te nie dostarczają danych na temat skuteczności powszechnego noszenia masek w społeczności w ograniczaniu zakażeń SARS-CoV-2. Stanowią one jednak dowód na to, jakiego stopnia ochrony mogą spodziewać się osoby noszące maski w otoczeniu, w którym inne osoby nie noszą masek i w którym obowiązują inne środki zdrowia publicznego, w tym dystans społeczny. Wyniki badań sugerują również, że osoby nie powinny rezygnować z innych środków bezpieczeństwa COVID-19 niezależnie od stosowania masek. Oczekując na dodatkowe dane, które mogłyby wpłynąć na zalecenia dotyczące masek, społeczności muszą zrównoważyć powagę COVID-19, niepewność co do stopnia kontroli źródła i efektu ochronnego oraz brak danych sugerujących poważne negatywne skutki stosowania masek (45).
